La morte cellulare è un normale fenomeno della vita e la relativa ricerca è stata un punto caldo nel campo delle scienze della vita. Dei diversi meccanismi di una frase, anche la modalità della morte cellulare è diversa, apoptosi cellulare comune, piroptosi, necrosi, morte da bastone e così via. Tra questi, la morte per ferro, un nuovo tipo di metodo di morte cellulare nominato nel 2012, è diventato il fulcro della ricerca negli ultimi anni. Simile al ferro, anche il rame è un oligoelemento indispensabile in tutti gli organismi viventi e di solito è mantenuto a livelli estremamente bassi nelle cellule dei mammiferi. Anche le concentrazioni intracellulari di ioni di rame al di sopra della soglia per il mantenimento del meccanismo omeostatico mostrerebbero citotossicità.

Nel marzo 2022, la rivista Science ha pubblicato un articolo scientifico intitolato Morte cellulare indotta dal rame prendendo di mira la proteina del ciclo TCA lipoilata sotto il tema della morte cellulare, e il primo autore è Peter Tsvetkov, del team Todd R. Golub del Broad Institute di Harvard e del MIT . In questo articolo, il meccanismo di occorrenza nella dispensa dei ricercatori è chiaramente diverso dalla nota modalità di morte cellulare controllata di apoptosi cellulare, piroptosi, apoptosi necrotica e morte del ferro, denominata "morte del rame" (Cuproptosi).

Attraverso l'analisi di fenomeni, meccanismi e modelli di malattia, i ricercatori hanno scoperto che la morte del rame avviene attraverso il legame diretto del rame ai componenti lipoacilati del ciclo dell'acido tricarbossilico (TCA). Ciò porta all'aggregazione delle proteine ​​​​lipoilate e alla perdita di proteine ​​​​del cluster ferro-zolfo, che innesca lo stress proteotossico e, infine, la morte cellulare.

I ricercatori hanno prima testato 489 diverse linee cellulari con diverse strutture di ionoforo di rame e hanno dimostrato che lo ionoforo di rame può indurre la morte cellulare, che dipende principalmente dall'accumulo di rame intracellulare. Per verificare se questa modalità di morte è influenzata da modalità note di morte cellulare, i ricercatori hanno trattato le cellule abbattendo BAXhe BAK1, un fattore chiave dell'apoptosi cellulare, e utilizzando noti inibitori della modalità di morte cellulare (inibitori della caspasi dell'apoptosi, morte del ferro Ferrostatina -1, necrocolorazione-1 all'apoptosi necrotizzante e cisteina N-pancreatica in risposta allo stress ossidativo) e hanno scoperto che la morte cellulare indotta dallo ionoforo di rame non è stata eliminata. Ciò suggerisce che la morte cellulare da parte dello ionoforo di rame è un meccanismo distinto dalla modalità nota di morte cellulare.

Nel frattempo, i ricercatori hanno osservato che le cellule, che dipendono maggiormente dalla respirazione mitocondriale, erano circa 1.000 volte più sensibili agli induttori di ioni di rame rispetto alle cellule glicolitiche-dipendenti. Il trattamento con antiossidanti mitocondriali, acidi grassi e agenti funzionali mitocondriali può modificare significativamente la sensibilità delle cellule agli ioni di rame.

Inoltre, gli inibitori del complesso della catena di trasporto degli elettroni (ETC), così come l'inibizione dell'assorbimento del piruvato mitocondriale, hanno ridotto la morte cellulare indotta dal rame, nessuno dei quali ha avuto un effetto sulla morte del ferro. Allo stesso tempo, è stato riscontrato che la quantità di metaboliti correlati al ciclo dell'acido tricarbossilico (TCA) è cambiata nelle cellule trattate con il vettore di rame, indicando che la morte cellulare può agire nella fase del ciclo dell'acido tricarbossilico (TCA).

Per esplorare ulteriormente le vie metaboliche della morte del rame, uno screening della perdita di funzione CRISPR-Case9 su tutto il genoma ha identificato sette geni associati alla morte cellulare indotta dallo ionoforo del rame, tra cui FDX 1. Gli studi hanno confermato che FDX 1 e lipoilazione proteica quando fattori chiave della morte cellulare indotta dallo ionoforo di rame. L'eccesso di rame favorisce la perdita di FDEX 1 delle proteine ​​lipoilate, portando alla completa perdita della funzione di lipoilazione proteica e all'accumulo di piruvato intracellulare, A-cupro glutarato e al consumo di succinato che indica che la perdita di

Nel complesso, il team ha scoperto un nuovo tipo di metodo di morte cellulare e lo ha chiamato morte del rame (Cuproptosi) per distinguerlo dai metodi di morte cellulare esistenti. Il principale processo di morte del rame dipende dall'accumulo di ioni di rame intracellulari, che legano direttamente i componenti lipoilati del ciclo dell'acido tricarbossilico (TCA), portando all'aggregazione e alla deregolazione di queste proteine, bloccando il ciclo dell'acido tricarbossilico (TCA), innescando lo stress proteotossico e inducendo la morte cellulare. Il team ha inoltre rivelato che FDX 1 è un regolatore chiave della morte del rame e un regolatore a monte dell'acilazione proteica.

L'abbondanza di FDX 1 e proteine ​​lipoilate è altamente associata a una varietà di tumori umani. È stato confermato che le linee cellulari con alti livelli di proteine ​​lipoilate sono più sensibili alla morte del rame. Questi risultati suggeriscono che lo ionoforo di rame può essere un potenziale terapeutico per le cellule tumorali con tali caratteristiche metaboliche.